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西格玛医学洞见：银离子敷料及临床执行假想

布景

含银敷料是指通过物理吸附或离子交换吸附作用等法子, 将含银物资负载于敷料, 通过开释银离子而得到抗菌性的一类敷料。这类家具以敷料作用为主，含银物资开释银离子抗菌为辅。

2015年11月，国度局发布了《对于法式含银盐医疗器械注册管制筹商事宜的公告》(2015年第225号)，对于含有硝酸银、磺胺嘧啶银等银盐的家具：一是若家具主要通过银盐的抗菌作用完结其预期用途，如含有银盐的溶液、凝胶等，不算作医疗器械管制；若家具所含的银盐仅为复合在医疗器械上加多抗菌功能，抗菌为赞助作用，如含银盐涂层的导尿管、含银盐敷料等，按照第三类医疗器械管制。2016年，CMDE发布了《含银敷料注册手艺审查指点原则（征求成见稿）》，对含银敷料建议了端正要求。

含银敷料的作用与类型

按含银敷料的作用方式来分，主要有以下几种:（1）主要通过向伤口开释银离子而施展抗菌作用的敷料。（2）通过将伤口渗液及伤口的微生物招揽进敷料中、同期开释出银离子杀灭病原体而施展作用的家具。（3）兼具上述2类家具脾气的敷料。

按含银敷料中加载含银物资的法子来分，主要有以下几种搀杂法：含银的颗粒不错与载体材料在熔融或溶液情状下搀杂，使含银化合物均匀地散布在载体材料中。（2）化学处理法：用含银离子的溶液处理载体材料, 通过化学吸附或离子交换不错在载体材料上加入银离子。（3）物理处理法：用物理涂层的法子不错在载体材料名义加上金属银。（4）共混法：把含银纤维或其它容颜的材料与不含银的材料搀杂后也不错组成医用敷料中的银化合物。

按含银敷料中使用的银化合物来分，主要有以下几种：硝酸银、硫酸银、氯化银、磷酸锆钠银、磺胺嘧啶银等。

家具的手艺尊府及手艺讲述

1.1、银含量及开释情况

含银敷料中银离子在伤口渗液中的开释量、开释速率和有用浓度时分等可能影响含银敷料抗菌性能的强弱和陆续时分。银离子的开释情况与敷料中银含量、银的存在容颜、银在敷料中的加载方式和散布、敷料对水分的亲和力等多重因素筹商。因此，在家具的手艺尊府中，需发扬含银敷料的性状、组成要素及比例、结构及相应图示、预期用途、作用机理、手艺性能贪图制定依据、含银物资存在容颜及加载方式、银有用剂量的遴选依据及安全阈值、银离子产生和开释途径、银开释量及开释弧线、体内招揽及散布代谢脾气、银在组织中的蓄积和存在容颜、敷料使用量、使用时限及相连使用的累积效应、与已上市同类/雷同器械的相通点和不同点等实质。

1.2、抗菌性能过头研究法子

不同的含银敷料，在材料、结构组成和作用机理等方面可能存在互异，应通过体外执行和体内执行，评价其抗菌作用机理和有用性，明确银离子的产生、开释容颜及施展作用途径，提供家具的抗菌谱、抗菌活性和对平常菌群的影响。体外执行应当在模拟临床使用的情状下进行执行，体内执行建议考中安妥的动物种类及伤口模子，伤口模子应涵盖拟汇报含银敷料的适用范围。

1.3生物相容性评价

联接含银敷料预期斗争的患者部位进行生物学评价，但由于银化合物的脾气，传统生物学评价体系并不行透顶知足含银敷料安全有用性评价的需要，建议议论银的蓄积效应，参考家具的适用范围，加多全身急性毒性、遗传毒性执行、亚慢性/慢性毒性执行、血液相容性等生物相容性评价形状。

南京西格玛医学算作第一批参与银离子敷料临床研究的CRO公司，在有贪图假想，临床操作，数据管制和统计分析方面，积聚了丰富的教训。

动物实验要求

含银医疗器械进行东说念主体临床执行前应进行动物实验。临床前动物实验的办法主若是通过筹商动物来捕快家具的安全性和有用性，包括对靶器官的毒性影响、毒性的可逆性，以及与临床筹商的参数，瞻望其在东说念主群中使用时可能出现的不良事件，镌汰临床执行受试者和临床使用者承担的风险，并为临床执行有贪图的制定提供依据。

建议肯求者成立与拟汇报器械预期用途相对应的各个外科应用的动物模子。 建议动物实验有贪图严格按照家具适用范围和使用法子制定。应至少评估以下贪图：

1、有用性贪图

有用性评价贪图应包括创面的感染情况、伤口愈合时分、伤口局部银千里积情况、招揽量与时分关系、残留物检测等筹商实质。可联接家具抗菌性能的体内执行进行评估。

2、安全性贪图

安全性贪图一般包括动物的生理情状及不良事件，如动物外不雅体征、步履举止、体温、局部刺激性、腺体分泌、粪便性状、摄食量、体重、血液学和血液生化学贪图（如肝功能、肾功能等）、大体剖解和组织病理学查抄、伤口局部银千里积情况、是否导致伤口愈合延长、与银招揽、代谢和蓄积等筹商的毒性等。

企业应付动物实验中筹商毒性进行竣工的记载，分析原因并判定与器械的关联性，为家具风险分析和下一步的临床执行奠定表面基础。

为保证东说念主类受试者的正当权柄，独一在得到充分动物实验数据，且能讲解家具对受试者无潜在安全性担忧时才可议论进行临床执行。

动物实验研究中，建议企业凭据拟汇报器械的性能结构脾气及临床使用情况，考中合适的对照家具。，执行例数的遴选应合适统计学原则。

肯求者应提交详备的动物实验研究有贪图和研究讲述。应至少包括但不局限于以下实质：a.执行办法b.执行器材或试剂c.动物的种类、数目、动物微生物级别和饲养环境以及该种类算作受试动物的合感性解释及遴选依据d.执行法子（样品准备、动物准备、手术法子）、术前准备等e.对照组类型和/或对照家具的类型和考中依据f.伤口模子的种类及成立法子g.家具的使用法子实时分h.不雅察法子与不雅察贪图i.数据统计学分析历程j.斥逐判定圭臬与执行论断k.有用性贪图

临床执行有贪图假想与统计

1、研究假想和研究假定

建议肯求者接管对照、前瞻、就地性研究假想，凭据拟汇报器械的性能结构脾气及临床使用情况，考中合适的对照家具。比拟的类型可设定为优效性测验、非劣效性测验等，肯求者应评释遴选的依据。若以不具抗菌性的敷料算作对照，建议遴选优效性测验。

2、临床适合证的遴选

详备评释执行对象的遴选范围、入选圭臬和排斥圭臬。不同伤口的病因、病程发展、预期愈合时分、颐养法子、圭臬照管方式等均存在互异，对于每一种伤口类型均建议提交单独的安全性和有用性临床数据，来解救汇报的预期用途。若适用于烧伤，应摈弃为中、小面积烧伤，不宜进行大面积烧伤临床执行。

3、病例入选圭臬

年纪18-65 岁的患者, 性别不限。要求患者无严要点、肝、肾及血液系统归并症，无严重并发症及严重全身感染，无急性代谢零散，无严重免疫系统疾病，伴有糖尿病者须适度血糖≤10mmol/L且保持该水平2周以上。排斥妊娠、哺乳期妇女和对银有过敏史者，排斥遵从性差或人命病笃及不行完成疗程者。

4、评价贪图

明确临床性能评价贪图，评价的贪图应合理并便于临床不雅察，评价贪图应至少包括安全性贪图和有用性贪图（如：创面愈合时分、分泌物微生物镜检等），对不良事件应有处理和谨防顺序，以减少患者的风险。

4.1有用性评价贪图：

（1）创面愈合时分及愈合率

创面愈合率=(颐养前创面面积一颐养后创面面积) /颐养前创面面积 x 100%。

创面愈合率达100%的天数为创面愈合时分。

若执行扫尾创面仍未透顶愈合, 则仅记载创面愈合率。

建议将疗效按痊可、显效、有用、无效四个品级进行评定。

a 痊可: 受试区创面愈合率为100%。

b 显效: 受试区创面愈合率>70% 且<100%。

c 有用: 受试区创面愈合率>30% 且<70%。

d 无效: 未达到有用圭臬, 创面感染未能适度。

将痊可、显效的病例数相加, 与受试总例数进行比拟, 诡计总显着力。

（2）累计细菌断根率

执行组和对照组进行定时创面细菌培养,动态监测菌群的变化比拟, 并诡计累计细菌断根率。

累计细菌断根率=100% －用药后的阳性菌株总和/用药前的阳性菌株总和×100%。

遴选的菌群贪图应有依据。

4.2 安全性评价贪图

4.2.1 全身反馈及局部皮肤/组织有无刺激性

执行历程中不雅察患者全身反馈及局部皮肤/组织有无刺激性反馈，对于创面敷料应如期记载创面分泌物及肿胀、痛苦等情况。如有绝顶应随时记载。

4.2.2 实验室查抄贪图

使用前后不同时代点血银、24 h 尿银的水平，血、尿、大便老例及肝、肾功能和心电图查抄。

4.2.3 局部反馈及安全性:

对患者更换家具局势部皮肤豪情有无蜕变及有无彰着痛苦进行记载。对患者主诉的不良事件、局部皮肤反馈, 按服气筹商、可能筹商、可能无关、服气无关及无法评定5个品级评定。统计不良事件发生率及反馈进程。

此外，鉴于银潜在的蓄积毒性风险，建议企业在家具上市后，对使用者进行弥远的追踪随访，提供大样本的临床评价尊府。

5、样本量服气依据

执行例数应具有统计学兴味，应足以确保所汇报器械将能在临床使用条目下充分施展作用。合适适合证的不同病种病例应远隔进行统计。

样本量的大小应凭据受试家具的具体脾气、主要疗效评价贪图（或安全性）过头谈论值、权臣性水平、研究把合手度以及临床执行比拟的类型来服气。建议在临床执行有贪图中明确给出具体的样本量诡计公式过头依据，，评释诡计历程中所接管的所有参数过头谈论值。

对各临床执行中心的入选受试者进行分组时，可议论基于孔殷的非执行因素进行分层就地。

6、统计分析法子

应在有贪图中明确写出将要接管的统计分析法子。建议在ITT（意向性颐养）分析集进行统计分析，对于未能不雅察到安全性或有用性至极的受试者，应进行灵巧度分析，建议按照失败大概无效诡计

（1）临床至极遴选及分析

就地对照假想的执行，其主要至极愈合时分及愈合率的组间比拟，接管调节中心效应的CMH(Cochran Mantel-Haenszel)卡方测验，其余至极贪图参照基线分析进行。

（2）安全性评价

为评估敷料的安全性，建议肯求者提交使用该敷料时不雅察到的所有不良事件和患者主诉的全面评价，直到患者退出临床研究。对于发生不良事件的患者，应进行弥远追踪随访。

实验室贪图：讲述实验室贪图颐养前平常、颐养后绝顶的例数及所占比例，并进行组间比拟。

不良事件：讲述不良事件发生例数及所占比例，并进行组间比拟。同期，详备描述各组病例出现的沿路不良事件的具体暴露、进程过头与所使用的研究家具的关系，处置指点及转归。

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